Prace przy budowie kolegiaty pw. Zmartwychwstania Pańskiego i św. Tomasza Apostoła w Zamościu rozpoczęto w 1587 r. Powstała trzynawowa świątynia z wieloma bocznymi kaplicami. Papież Klemens VIII 5 grudnia 1594 r., na prośbę Ordynata Jana Zamoyskiego, zatwierdził przywileje kolegiaty i ustanowił przy niej Kapitułę Zamojską, a wcześniej, 29 października 1594 roku, Akademię (trzecią w Polsce wyższą uczelnię). Już od roku 1600 odbywały się nabożeństwa w kościele św. Tomasza, chociaż kościół nie był jeszcze ukończony. W tym też roku bp Stanisław Gomoliński przeniósł do niego parafię. Świątynia miała być wotum wdzięczności za zwycięskie bitwy w obronie Rzeczypospolitej, którym przewodził hetman Jan Zamoyski (żadnej z nich nie przegrał, a zwycięstwa odnosił przeważnie w niedzielę - dzień Zmartwychwstania Pańskiego). 18 listopada 1637 roku kolegiata została konsekrowana przez biskupa wołoskiego Jana Chrzciciela Zamoyskiego.





Od XIX w. w świątyni znajduje się otaczany wielkim kultem obraz Matki Bożej Łaskawej, inaczej Matki Bożej Opieki, zwanej też Odwachowską. Obraz ten przeniesiony w 1803 roku z odwachu (wartowni straży garnizonowej) 9 września 2000 r. został uroczyście ukoronowany przez Prymasa Polski, kard. Józefa Glempa, koronami papieskimi, które poświęcił św. Jan Paweł II w Zamościu 12 czerwca 1999 roku. Ojciec Święty mówił wówczas:




Na szlaku naszego pielgrzymowania po polskiej ziemi spotykamy się znów z Maryją. Jest to szczególny dar Bożej łaski, że właśnie w Zamościu, gdzie w katedralnym sanktuarium od pokoleń Maryja doznaje czci jako Matka Bożej Opieki, przychodzi nam obchodzić niejako drugą stację uroczystości Jej Niepokalanego Serca. W dzisiejszej liturgii spotykamy się z Maryją nawiedzającą. Dziś Ewangelię o nawiedzeniu odczytujemy na ziemi zamojskiej. Tajemnica przyjścia Maryi i Syna niejako staje się naszym udziałem. Jakże raduję się, że możemy przeżywać ją razem, we wspólnocie [waszej diecezji]. Jest to diecezja młoda, ale o jakże bogatej tradycji religijnej i kulturalnej, sięgającej XVI wieku. W tę tradycję od samych początków wpisują się żywe kontakty ze Stolicą Apostolską, których szczególnym owocem była sławna Akademia Zamojska - trzecia po Krakowie i Wilnie wyższa uczelnia w Rzeczypospolitej, założona przy poparciu papieża Klemensa VIII. Niemym, ale jakże wymownym świadkiem spuścizny wieków jest zamojska kolegiata, którą dane mi było podnieść do godności katedry. Kryje ona w sobie nie tylko wspaniałe zabytki architektury i sztuki religijnej, ale również prochy tych, którzy tę wielką tradycję tworzyli. Cieszę się, że dziś, nawiedzając to piękne miasto i ziemię zamojską, mogę powracać do tego wielowiekowego skarbca naszej wiary i kultury.

O łaskach i cudach otrzymanych przez pośrednictwo Matki Bożej Opieki świadczą liczne wota rozmieszczone wokół Obrazu.

Diecezja zamojsko-lubaczowska powstała w czasie reformy struktur administracyjnych Kościoła w Polsce, na mocy bulli św. Jana Pawła II Totus Tuus Poloniae Populus z 25 marca 1992 r. Została włączona do metropolii przemyskiej. Jej Patronką została ustanowiona Święta Boża Rodzicielka Maryja, Matka Odkupiciela. Ordynariuszem diecezji jest bp Marian Rojek, wspiera go biskup pomocniczy Mariusz Leszczyński oraz biskup senior Jan Śrutwa. Diecezję (o terytorium ok. 8100 km kw.) zamieszkuje ok. 470 tys. osób; jest ona podzielona na 19 dekanatów, obejmujących 187 parafii. W diecezji pracuje ok. 450 kapłanów diecezjalnych i ok. 30 zakonnych. Diecezja posiada również konkatedrę pw. bł. Jakuba Strzemię i św. Stanisława w Lubaczowie, którą 2 czerwca 1991 r. poświęcił św. Jan Paweł II. Mówił wtedy:

Z wielkim wzruszeniem staję w ten niedzielny czerwcowy wieczór w progach prokatedry w Lubaczowie! Tutaj rozpoczęło się pisanie jakiegoś wielkiego rozdziału historii naszych narodów, a także dziejów chrześcijaństwa, które - zwłaszcza po chrzcie Litwy - w tych narodach zostało trwale zakorzenione.
Nie można też zapominać, że na przestrzeni wielu wieków dzieje te były naznaczone porozumieniem, przymierzem i unią, współdziałaniem i współtworzeniem - przy całej odrębności tych przecież zróżnicowanych członków wielkiej Rzeczypospolitej. Tu, na tym miejscu, trzeba w sposób szczególny prosić Pana dziejów przez pośrednictwo świętych patronów Polski, Litwy i Rusi, aby to dobro, które łączy, zawsze okazywało się mocniejsze od wszystkiego, co w ciągu dziejów, a zwłaszcza w czasach ostatnich, różniło i dzieliło - czasem aż do przelewu krwi. I niech na to wszystko - na całą naszą teraźniejszość i przyszłość - nadal patrzą macierzyńskie oczy Maryi z Jej starożytnego obrazu w katedrze lwowskiej, gdzie król Jan Kazimierz po doświadczeniach "potopu" składał swe historyczne śluby w 1656 r.