Alojzy urodził się 23 czerwca 1872 r. jako syn kamieniarza w Pontecurone, w pobliżu Tortony (Włochy). Był najmłodszym z czterech braci. Imię Alojzy otrzymał na Chrzcie świętym dla upamiętnienia brata, który to imię otrzymał, a zmarł przedwcześnie. Ponadto matka chciała chłopcu dać w św. Alojzym najpiękniejszy wzór do naśladowania. Orione otrzymał jeszcze jedno imię, Jan, gdyż właśnie 24 czerwca odbył się jego Chrzest. Kiedy Alojzy miał 6 lat, rozpoczął naukę w szkole prywatnej w stopniu podstawowym. W wolnych godzinach pomagał w domu. W trzynastym roku życia zgłosił się do franciszkanów. Pozostał tam jednak niecały rok - musiał wracać do domu, gdyż rozchorował się na zapalenie płuc. Po powrocie do zdrowia pomagał ojcu w brukowaniu ulic i dróg.
Miejscowy proboszcz poznał się na niezwykłych zaletach chłopca - zarówno moralnych, jak i duchowych. Dlatego umieścił go w internacie, który założył i prowadził św. Jan Bosko w Turynie (wrzesień 1886). Orione miał wówczas 14 lat. Ponieważ Alojzy należał do najlepszych uczniów, przełożeni mieli nadzieję, że młodzieniec zgłosi się do nowicjatu, by w szeregach św. Jana Bosko pracować dalej. Orione jednak po wewnętrznej walce uznał, że jego droga jest gdzie indziej. Wstąpił do diecezjalnego seminarium duchownego w Tortonie (październik 1889 roku). Miał wówczas 17 lat. Ponieważ rodziców nie było stać na opłacanie kosztów w seminarium, mieszkał wraz z klerykami-kolegami w małej przybudówce, należącej do katedry, i usługiwał do Mszy świętej kanonikom. Równocześnie był stróżem katedry. 13 kwietnia 1895 roku otrzymał święcenia kapłańskie. Miał wówczas 23 lata.
Jako kleryk seminarium biskupiego Alojy zbierał w swojej izdebce ubogich chłopców i uczył ich prawd wiary. Wspierał ich także materialnie, o ile tylko pozwalały na to jego skromne możliwości. Biskup, widząc u kleryka tę pracę apostolską, neoprezbitera, przeznaczył go do konwentu św. Klary, powierzając mu duchowe kierownictwo tamtejszej młodzieży. Równocześnie młody kapłan udzielał się chętnie z kazaniami i rekolekcjami w okolicznych parafiach. Nawiedzał szpitale, więzienia, domy ubogich, by nieść pomoc duchową.
Alojzy zdawał sobie wszakże sprawę z tego, że zadanie jest ponad siły, że przecież należy zapewnić trwałość rozwiniętemu dziełu. Dlatego, podobnie jak św. Jan Bosko, zaczął sobie dobierać wśród wychowanków przyszłych kapłanów i wychowawców. Tak powstała w roku 1903 nowa rodzina zakonna pod nazwą Synów Bożej Opatrzności, zwana popularnie orionistami. Z czasem powstała także gałąź żeńska. Następnie Alojzy założył zakon kontemplacyjny, który miał stanowić duchowe i modlitewne zaplecze dla podejmowanej działalności.
Alojzy zakładał szkoły, uczył w nich rzemiosła, przygotowywał do pracy na roli, tworzył internaty. Pełen troskliwości o zbawienie dusz nie zapomniał Don Orione także o misjach zagranicznych, zakładając placówki: w Argentynie, Brazylii, Chile, w Urugwaju itp., by nieść pomoc włoskim emigrantom.

Don Orione łączył aktywność z kontemplacją. Przeprowadził akcje ratunkowe po trzęsieniu ziemi na Sycylii w 1908 r. Na własnych rękach wynosił rannych, dostarczał żywności głodnym, starał się o dach nad głową dla bezdomnych, przygarniał do swoich domów sieroty. Na polu klęski pozostał trzy lata, mobilizując wszelkie sobie dostępne środki do niesienia pomocy. Podobną pomoc niósł w mieście Marsica (Marsi) w Abruzzach, nawiedzonych trzęsieniem ziemi w roku 1915.
Szczególnie ciepły stosunek żywił Alojzy do Polski. Mimo że nigdy w niej nie był, ukochał ją za jej szczególną wierność Bogu, za jej umiłowanie wolności i za szczególne nabożeństwo polskiego narodu do Najświętszej Maryi Panny. Zwykł był mawiać, że gdyby nie był Włochem, chciałby być Polakiem. Gdy dnia 1 września 1939 roku Niemcy hitlerowskie napadły na Polskę, kazał odprawić w intencji naszej Ojczyzny nabożeństwo błagalne o ratunek dla niej. Przy ołtarzu kazał umieścić flagę biało-czerwoną.
Alojzy Orione zmarł na zawał serca 12 marca 1940 r. Jego ciało spoczywa w Tortonie, w kościele orionistów. Jan Paweł II ogłosił go błogosławionym w 1980 r. Jego kanonizacji dokonał 16 maja 2004 r. w Rzymie.